北方的战火只是局部冲突。
而大明的变化，让刘元昭十分关注。
关宁军几次进攻北京城，而刘进忠也适时出兵攻打蓟州。
而这时候京畿附近出现大疫，再加上旱灾，及十万大军的补给十分困难。
崇祯顾不得许多，最终决议拥兵南下。
此时的河南又遇上了灾荒，百姓民不聊生，可以吃的已经吃光了，最后只剩下吃人了。
李自成前年领兵几千杀到商洛山，再次被官军围困，值此生死存亡之际，他提出了均田免赋的口号。
很快就在河南拉起了队伍，百姓们纷纷高唱：“吃他娘，着他娘，吃着不够有闯王。不当差，不纳粮，大家快活过一场。”
李自成再度死灰复燃。
而张献忠在崇祯十二年（1639年）五月，在谷城重举义旗很快打垮守备谷城官军，杀了县令阮之钿和巡按御史林铭球，拆毁城垣，劫库纵囚。
明朝监军道张大经和马廷宝、徐起祚被迫投降。张献忠离开谷城时，把官府上下大小官员向他索贿的名单、数字和时间，都详细地写在城内外的墙壁上，使百姓看清了明朝政治的腐朽。
张献忠再起时，罗汝才、马守应部也起而响应，并到谷城与张献忠会合。
隐伏在商雒山中的李自成也重整旗鼓，经湖北郧、均地区进入河南。农民起义的烽火，又一次在中原大地上燃烧起来。
熊文灿得知农民军再起的消息，立即调左良玉和罗岱领兵追剿。
张献忠将大军埋伏在房县以西的罗猴山，张网布阵，并派出一支队伍佯攻败退，引诱官军入山，伏兵围攻，官军一万多人全部溃散，罗岱被活捉，左良玉丢盔弃甲，伏鞍而逃，连军符印信也丢失了。
崇祯帝一怒之下，撤了熊文灿的职，并予逮杀；左良玉降三级，带罪随军立功。接着，改派大学士、兵部尚书杨嗣昌督师，总督以下并听节制，再次展开对农民军的大规模围剿。
杨嗣昌一到襄阳，就抛出他策划的“四正”、“六隅”、“十面张网”的战略。
会师十万，并檄河南、四川、陕西、郧阳诸抚镇将领，分扼冲要，主要任务是全力围剿张献忠和李自成。
起初，张献忠不了解情况，接连失利，非常被动。后来通过情报摸清了官军底细，张献忠说服罗汝才，两军联合，加强了农民军的力量。
农民军“以走制敌”、“避实击虚”、出没无常的战术对付官军。同时，张献忠加强了情报工作，派出很多机灵的军士扮成商人小贩，四处探听消息。
老百姓也常把官军的动向告诉农民军，还常给张献忠的队伍做向导。
因此，能及时掌握敌情，迅速采取军事行动，打得官军措手不及。然后迅速转移，使官军摸不清农民军的去向，难以追击。
官军的主力部队不是扑空，就是遭到埋伏而损兵折将。但是，农民军被困在官军的包围圈里非常不利，随时都有被围歼的危险。
为此，张献忠认为必须彻底粉碎官军的围剿计划，跳出圈外去作战，才能更有力地打击官军。
十三年闰正月，张献忠在枸坪关被左良玉击败，率部突入四川。入川途中，在太平县的玛瑙山又受到郑崇俭和左良玉的夹击，伤亡惨重。
接着又受到湖广军、四川军和陕西军的追击堵截，农民军连受重创，退居兴安归州山中，又被左良玉等军围住，农民军陷于困境。
为此，张献忠利用杨嗣昌和左良玉的矛盾，派人携重宝贿左良玉，说：“正是因为我的存在，朝廷才重用你，你的部下乱杀无辜，朝中早有人看在眼里，如果我不在了，那么离你死也不远了。”
左良玉斗志松懈，张献忠乘机收聚散亡，在山民的帮助下，走出兴安，与罗汝才等部会合。
张献忠又利用四川巡抚邵捷春和杨嗣昌之间的矛盾，集中兵力，猛攻邵捷春防守的新宁（今四川开江）。
邵捷春根本没有想到农民军如此神速，官军一触即溃。农民军突破新宁防线后，顺利地进入了四川。
农民军的入川，打破了杨嗣昌的围剿计划，并在军事上也从防御转入了进攻。杨嗣昌刚愎自用，满以为官军已把张献忠、罗汝才等部包围在鄂、川、陕三省交界地区，胜利在握了。但实际上是面对军令，从总督到将帅。再到士兵。几乎是无人去执行。
张献忠尽量避免与官军打阵地战，而采取“以走制敌”的策略，一昼夜能行三百余里，快速流动，常常把官军搞得顾此失彼，腹背受敌，疲于奔命。
刘元昭看到了机会，农民军复起，东北关宁军叛乱，他觉得可以给崇祯再浇把火。
于是蛰伏多年，一直是偏师的西部军团在刘元昭的命令下对着陕西发起了进攻。
陕西三边总督郑崇俭正领兵在四川与张献忠作战，陕西空虚，很快就全面陷落了，只剩下潼关在坚守。
郑崇俭，字大章，山西乡宁人。万历四十四年（1616年）进士。授河南府推官，历济南兵备副使。崇祯初，迁陕西右参政，累迁右佥都御史，巡抚宁夏，数败套寇，因功获赐银币，世荫锦衣副千户。
崇祯十二年正月，郑崇俭升任兵部右侍郎，接替洪承畴总督陕西三边军务。五月，张献忠在谷城起义，罗汝才等九营随之俱反，兴安（今陕西安康）告急。
总理熊文灿请求皇上命令郧阳巡抚王鳌永防守江陵、远安，陕西巡抚丁启睿、四川巡抚邵捷春分别在各自区域内严兵防守，郑崇俭主持提兵合击。
这时，固原、临洮、宁夏的三个总兵左光先、曹变蛟、马科已跟随洪承畴入卫京师，只有柴时华中途返回甘肃，郑崇俭调用他而他却不响应。
郑崇俭于是传檄要副将贺人龙、李国奇等从西安出兵。不料，李国奇的队伍到略阳时发生士兵起哄，抢劫了瑞王的田租。
李国奇当时已提升为陕西总兵官，却因此事被免去新职，而郑崇俭也因之被贬官一级。
张献忠起兵后，在房县的罗英（犬字旁-英）山大败左良玉的部队，策划进入陕西。
郑崇俭率领贺人龙、李国奇的部队把他遏制在兴安，于是起义军回奔到位于湖广、四川交界地带的兴山、太平。
这时，杨嗣昌已经以督师辅臣的名义领兵南下，到熊文灿的军中取代了他的位置。
在此之前，兵部尚书傅宗龙建议让郑崇俭兼管四川的军队，而杨嗣昌已经发布檄文要求陕西的军队进入四川。
郑崇俭于是在崇祯十三年（1640年）二月率领贺人龙、李国奇入蜀，会同左良玉在玛瑙山（今四川万源境内）大败起义军，斩获首级一千三百三十三个，收降起义军领袖二十五人，得到不计其数的兵器和马骡。
虽然郑崇俭亲自指挥作战而杨嗣昌远在襄阳，但等到评定功绩时，封赏的一半却归了杨嗣昌，郑崇俭只升官一级，不过是恢复以前所降的那一级罢了。