公元785年六月，韦皋官拜检校户部尚书，接替张延赏出任成都尹、御史大夫、剑南西川节度观察使，真正传奇的生涯就此开始。
公元788年十月，吐蕃发兵十万入侵西川，又征调与自己和好的南诏兵力数万，屯于泸水之北。
韦皋明白南诏正在犹豫，遂派遣判官崔佐时前往南诏国都羊苴咩城，施行反间计，劝说令他们归顺王化，以摆脱吐蕃的控制。
南诏王异牟寻欣然接待，崔佐时代表朝廷请他们同吐蕃绝交，派遣使臣向朝廷进贡。
当年，韦皋让东蛮首领骠傍、苴梦冲、苴乌等相继入朝，南蛮自巂州陷落后，成为吐蕃的臣属，继绝朝贡前后共二十余年，到这时又重新通好。
吐蕃因东蛮诸部相继朝贡于唐，开始怀疑南诏，派兵两万屯于会川，以断绝南诏至西川的道路。
南诏方面大怒，于是撤兵回国，坚决归顺唐朝之心，吐蕃分兵四万攻两林、骠旁，三万攻东蛮，七千入侵清溪关，五千入侵铜山。
韦皋派黎州刺史韦晋等与东蛮联兵抵御，败吐蕃于清溪关外，十一月，吐蕃再以两万兵力攻清溪关，一万兵力攻东蛮，韦皋命韦晋镇要冲城，都督诸军防御。
嶲州经略使刘朝彩出清溪关，连战吐蕃，大败其军。
公元789年，两爨蛮大鬼主苴那时部族断泸水桥，进攻吐蕃，并向西川方面请求援军。
韦皋派遣大将王有道挑选精兵两千人进入吐蕃境内。
九月，王有道与爨蛮合兵，在前巂州的台登北谷将吐蕃的青海、腊城两节度打得大败，斩杀二千人，生擒笼官四十五人，缴获牛马、铠甲众多。
吐蕃士兵坠崖而死的不计其数，吐蕃大将乞臧遮遮、悉多杨朱及论东柴等为剑南军生擒。
乞臧遮遮骁勇非常，长期成为边患，自他被擒后，吐蕃的城邑栅寨没有不投降的，几年之后，剑南军终于收复了巂州。
史称此役之后，“西南少安”，韦皋因战功而被加授为检校吏部尚书。
东蛮拥地二千里，有精兵数万，南倚南诏，西结吐蕃，成为唐朝西南的大患。
韦皋出镇西川后，能招抚东蛮诸部，故而使其为剑南军所用，屡战有功。
后来，德宗所封的东蛮首领、怀化王梦冲又与吐蕃结盟，韦皋派巂州总管苏峞召来梦冲，责备其叛乱之事，斩之于琵琶川，立他人为首领，使“蛮部震服”。
此后，韦皋在资州建置安夷军，以约束、制衡诸蛮，在西山修筑龙溪城，以接纳并保护投降的羌蛮。
公元793年，为加强西北边防，朝廷命各镇合力修筑盐州城。
因为担心在修筑过程中遭吐蕃偷袭，德宗命泾原、山南及剑南诸镇出兵牵制吐蕃。
韦皋得诏，命大将董勔、张芬从西山、灵关出兵到达南道，攻破峨和城、通鹤军、定廉城，越过的博岭，包围维州，进攻栖鸡，陷羊溪等三城，攻取并焚毁剑山屯。
吐蕃南道元帅论莽热没笼乞悉蓖率兵前来援救，又被击败，死伤数千人，董勔等趁势再占领白岸。