天宝九年高仙芝再度奉命出军，击破亲附吐蕃的车师国，俘虏其国王勃特没。这两次艰难的远征使得高仙芝在西域获得了极大的声誉。此时，大唐已经成为塔里木地区、伊犁河流域和伊塞克湖地区的占有人和塔什干的宗主，他控制了帕米尔山谷地区，成了吐火罗地区，喀布尔和克什米尔的保护者，高仙芝俨然是大唐在西域的总管，大唐在西域的扩张显然影响到了大食的利益，所以接下来就爆发了怛罗斯之战。
下面某来说一下怛罗斯之战的起因和经过，唐玄宗这个人随着岁数的增长变得有些好大喜功，这使得唐朝边帅经常不顾大局，肆意作威作福，当时西域的边帅高仙芝也不例外。这些行为都严重损害了唐朝和西域各国的关系，从而导致边疆出现不稳定的局面。
当时地处西域的石国其位置正好在丝绸之路上，农业发达，居民善于经商，可谓富甲西方。高仙芝垂涎于石国的财富，想要掠为己有。
天宝九年，高仙芝诬告石国王“无蕃臣礼”，领兵前去讨伐。其实石国与唐朝关系还是不错的，据《册府元龟》记载，石国对唐朝一直朝贡不断：天宝二年，遣女婿康国大首领泰染缅献方物；天宝五年遣使献骏马十五匹，石国副王伊捺吐屯屈也遣使献方物；天宝六年，遣使献马，天宝八年，还派王太子远恩入关朝觐。对比西域各国，石国国王对唐朝的态度可以说是比较恭顺和真诚的。
石国国王那俱车鼻施继位之后，因为对唐朝忠诚，曾被唐玄宗册封为怀化王，并赐予优待和免罪的证明——铁券。所以当唐军到来后，那俱车鼻施同意高仙芝的约和。高仙芝假意派人先与石国约和，然后趁乘其不备，出兵掩袭，俘虏石国国王及其部众。随后高仙芝纵兵杀掠，甚至连老弱病残都不肯放过。这次行动，高仙芝共获石国“瑟瑟十馀斛，黄金五六橐驼，其馀口马杂货称是，皆入其家。”高仙芝从石国回军的途中，又诬蔑突骑施反叛，攻打了突骑施，俘虏了移拨可汗。
与石国一样，突骑施也是当时西域各国中与唐朝关系最亲密的国家之一。石国与突骑施的被攻打，引起当地民众的反抗，唐军因此大肆镇压，被害者除石国的老弱之外，多为在石国贸易的昭武九姓的胡商。于是，高仙芝在向朝廷报功时又多了一项“破九国胡”。
由于高仙芝的一系列的错误行为，使唐朝在西域的威望大大下降，“由是西域不服”。石国王子逃到诸胡部落，将高仙芝欺诱贪暴之事遍告诸胡昭武。诸胡部落大怒，就暗中联合大食国欲共攻安西四镇。大食遂以此为借口，实施其扩张计划。
高仙芝获知此事后，心中不安，遂决定先发制人。四月，高仙芝亲率蕃、汉兵三万攻打大食。当时大唐在安西四镇的总兵力也就两万四千人，要知道长安距离安西都护府有万里之遥，后勤补给消耗极大，所以注定大唐不能在西域驻扎更多的兵力，故高仙芝这次可以算是率领西域唐军倾巢出动。
唐军奔袭七百余里，到怛罗斯城与大食军遭遇，怛罗斯城是石国的第二大据点，这也是高仙芝与大食在此相遇的重要原因。距离怛罗斯城不远的撒马尔罕，早已是大食兵聚集的据点，大食与西域反唐诸国的联军应该在十几万左右。
高仙芝并不知大食的意图。而且大唐在葱岭以西的属国比较分散，一时很难集结军队。为了阻止大食的东进，以攻为守，远征大食对于深谙兵法的高仙芝来说似乎成为可行手段。刚刚平定布哈拉和粟特的叛乱的大食军队南下，恰好与高仙芝大军相遇在怛罗斯河。
双方激战五日，未见胜负。在双方相持的重要时刻，唐军中的葛罗禄部众突然叛变，与大食夹击唐军，高仙芝大败，乘夜间逃跑。由于道路阻隘，拔汗那部众又在前面挡住去路，人马壅塞道路，幸亏右威卫将军李嗣业奋起大棒，为他杀开一条血路，才得以逃脱。这次战役，大唐在西域的精锐士卒可以说死亡殆尽，逃出来的不过千余人。